Государственная фармакопея Республики Беларусь -
Скачать (прямая ссылка):
1 Wilk, M.B. and Shapiro, S.S. (1968). The joint assesment of normality of several independent samples, Technometrics 10, 825-839.
2 Bartlett, M.S. (1937). Properties of sufficiency and statistical tests, Proc. Роу. Soc. London, Series A 160, 280-282.
3 Cochran, W.G. (1951). Testing a linear relation among variances, Biometrics 7, 17-32.
В зависимости от применяемой статистической модели следует контролировать выполнение двух дополнительных условий:
Для модели параллельных линий:
4А) Взаимосвязь между логарифмом дозы и результатом может быть представлено в виде прямой линии во всем диапазоне исследованных доз.
5А) При анализе прямая линия для любого испытуемого препарата параллельна соответствующей прямой линии для стандартного препарата.
Для модели угловых коэффициентов:
4В) Во всем диапазоне исследованных доз отношение между дозой и полученным эффектом для каждого препарата может быть представлено в виде прямой линии.
5В) При анализе для любого испытуемого препарата прямая линия пересекает ось у (при дозе, равной нулю) в той же точке, что и прямая линия для стандартного препарата (другими словами, при анализе графики результирующей функции эффектов всех испытуемых препаратов должны пересекаться с графиками результирующей функции эффектов стандартного препарата в одной и той же точке).
Условия 4А и 4В могут быть проверены при количественных определениях в которых использовано как минимум по три разведения для каждого протестированного препарата. Использование результатов количественного определения, полученных при одном или двух разведениях, может быть обосновано лишь в том случае, если накопленный опыт свидетельствует, что условия линейности, параллельности или совпадение точек пересечения всегда выполняются.
После получения результатов количественного определения и перед вычислением относительной активности каждого препарата, выполняется дисперсионный анализ с целью проверки выполнения условий 4А и 5А (или 4В и 5В). Для этого общую сумму квадратов делят на определенное число сумм квадратов, соответствующих каждому выполняемому условию. Оставшиеся суммы квадратов представляют собой не-исключенную (остаточную) погрешность определения. При помощи ряда F-отношений можно оценить отсутствие или наличие значимых источников вариации, для этой неис-ключенной (остаточной) погрешности определения.
Когда методика анализа провалидирована, активность каждого испытуемого препарата по отношению к стандартному может быть рассчитана и выражена как отношение активностей или преобразована в определенные единицы активности, например, в международные единицы. Также, для каждого ряда данных анализа могут быть установлены доверительные интервалы.
В Разделе 3.2. рассматриваются методики анализа, основанные на использовании модели параллельных линий, а в Разделе 3.3. - основанные на использовании модели угловых коэффициентов.
Если хотя бы одно из перечисленных пяти условий (1, 2, 3, 4А, 5А или 1, 2, 3, 4В, 5В) не выполняется, применение приведенных в данной статье методов вычисления не может быть обосновано и следует провести специальный анализ результатов количественного определения.
Аналитик не должен применять другой метод преобразования, до тех пор, пока не убедится, что невыполнение условий является не случайным, а обусловлено систематическим изменением условий испытания. В этом случае, прежде чем принять новое преобразование для постоянных (рутинных) количественных определений, следует повторить исследования, описанные в Разделе 3.1.1.
Высокое число недостоверных результатов анализа, возникающих вследствие непараллельности или нелинейности, при выполнении постоянных (рутинных) количественных определений в результате сравнения подобных материалов, чаще всего свидетельствует о неправильном планировании эксперимента и числа повторений. Обычно это обусловлено недостаточно полной идентификацией всех источников вариации, воздействующих на количественное определение, что в результате может привести к
заниженной оценке неисключенной погрешности и, соответственно, к увеличению F-отношений.
В рамках конкретного количественного определения не всегда можно принять во внимание все возможные источники вариации (например, вариация в серии «изо-дня-в-день»). В этом случае доверительные интервалы повторных результатов количественных определений одного и того же препарата могут не совпадать, и следует соблюдать осторожность при оценке отдельных доверительных интервалов. Для того, чтобы получить более надежную оценку доверительного интервала, необходимо выполнить несколько независимых количественных определений, объединить полученные результаты и получить одну оценку активности и доверительный интервал (см. Раздел 6). Для контроля качества постоянных (рутинных) количественных определений рекомендуется результаты оценки угловых коэффициентов и оценки остаточной ошибки заносить в контрольные карты.
- довольно высокая неисключенная (остаточная) погрешность может свидетельствовать об определенной технической проблеме. Эту ситуацию следует проанализировать и, если в ходе выполнения количественного определения выявятся нарушения, определение следует повторить. Необычно высокая неисключенная (остаточная) погрешность также может указывать на наличие случайного выброса или аналогичного результата. Эффект, достоверность которого ставится под сомнение из-за неправильного выполнения количественного определения, следует отбросить. Обоснованным также можно считать отбрасывание аномального эффекта после завершения количественного определения, если удается проследить причину выброса и убедиться, что она обусловлена нарушениями в ходе количественного определения. Произвольное отбрасывание или сохранение очевидных выбросов может оказаться серьезным источником погрешности измерения. В целом не рекомендуется отбрасывать результаты лишь на основании значимости исследования на выбросы.
